氢吗啡酮经过调节HO-1外达改善线粒体动力学均衡从而减轻二氧化碳气腹有关性肺毁伤

来源:未知 时间:2022-01-06 21:58:24 字体:[ ]

腹腔镜手术是近年来行使普及的一类微创手术手段,具有削减失血量、萎缩患者入院时间、恢复快等益处。但是,腹腔镜手术期间竖立的气腹,往往对呼吸功能产生不幸影响。二氧化碳(CO2)行为气腹常用的充气介质,可挑供良益的手术视野和操作空间。然而,CO2气腹产生的高腹腔压力、增补肺内分流、降矮肺的顺答性和酸碱失衡等均会造成肺部的毁伤。过众的活性氧(ROS)引首的氧化答激被认为是CO2气腹引首肺毁伤的机制之一[1]。CO2气腹引首氧化答激的最能够的机制是构造创伤有关的热症、腹压转折引首的缺血/再灌注和膈肌功能窒碍[2]。过众的ROS会损坏细胞成分,添剧热症逆答,并引首细胞毁伤和器官功能窒碍[3]。线粒体是一系列细胞过程的关键调节因子,是细胞内ROS的来源,也是ROS介导毁伤的靶点[4]。当细胞受到环境压力时,线粒体会一连融相符破碎,以保持其完善性、结构、形状和功能[5]。血红素添氧酶-1(HO-1)是一栽由ROS和细胞因子诱导的答激逆答酶,催化血红素降解为一氧化碳,胆绿素和游离铁,具有抗氧化、抗热和细胞珍惜作用[6]。

氢吗啡酮是吗啡的半相符成衍生物,在美国和欧洲国家被普及用于急性和慢性疼痛的治疗,并且比吗啡首效更快,镇痛奏效更益[7]。钻研外明,一些经典的阿片类药物(例如吗啡)经过按捺线粒体的氧化答激来珍惜心脏免受缺血/再灌注毁伤[8]。

天津市南开医院余剑波主任钻研团队的《氢吗啡酮经过调节HO-1外达改善线粒体动力学均衡从而减轻二氧化碳气腹有关性肺毁伤》项现在,其钻研终局已于2021年4月正式发外在《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》,影响因子5.076。该项现在经过基础钻研(动物实验)及临床钻研终局共同证实:氢吗啡酮可经过调节血红素氧相符酶-1(HO-1)外达,改善线粒体动力学均衡,从而减轻二氧化碳气腹有关性肺毁伤。该钻研终局清晰了氢吗啡酮在治疗二氧化碳气腹有关性肺毁伤中的作用,为氢吗啡酮在腹腔镜手术中的推广挑供了理论按照。

该钻研分两片面完善:

1、基础实验将C57BL/6幼鼠随机分为3组: 

(1)对照组:注射麻醉药物后气管切开插管,保留自立呼吸;

(2)气腹组:气管插管保留自立呼吸后,CO2气腹竖立前15min给予缓慢腹腔注射10μl 0.9% NS;

(3)气腹+氢吗啡酮组:气管插管保留自立呼吸后,CO2气腹竖立前15min给予缓慢腹腔注射120μg/10μl氢吗啡酮,腹腔内置入硬膜外穿刺针连接气腹机竖立CO2气腹,使腹腔压力维持在15mmHg,赓续1h,放气3h。终局表现经氢吗啡酮预处理的幼鼠,其肺毁伤得分清晰矮于心理盐水预处理的幼鼠。

(红箭头-肺泡内出血,冷箭头-热性细胞浸润,绿箭头-肺泡内充血,蓝箭头-肺泡壁添厚)”

幼鼠肺构造H-E染色图别离对答对照组、心理盐水组和氢吗啡酮组(从左至右,从上至下)。心理盐水组见清晰肺泡热性逆答(包括弥漫性肺泡内出血,肺泡壁添厚,肺泡致密充血,白细胞浸润),氢吗啡酮组热性逆答清晰少于心理盐水组。

此外,氢吗啡酮具有抗热症作用,能够经过降矮血清过氧化物酶(MPO)的活性来表明。同样,心理盐水预处理幼鼠的血清总氧化状态(TOS)隐微高于氢吗啡酮预处理的幼鼠,心理盐水预处理幼鼠的总抗氧化状态(TAS)较矮。所以,心理盐水预处理幼鼠的氧化答激指数(OSI)隐微高于氢吗啡酮预处理的幼鼠。另外,氢吗啡酮改善了气腹引首的肺毁伤后线粒体形式和线粒体功能的转折。实验得出结论:氢吗啡酮能够减轻幼鼠CO2气腹有关性肺毁伤,改善气腹诱导的幼鼠肺毁伤后的线粒体形式和功能。基础钻研证实,在动物中,氢吗啡酮经过正向调节HO-1的外达来调节线粒体动力学,并保持线粒体的功能,对气腹引首的肺毁伤具有珍惜作用。

2、临床试验选取择期走全身麻醉下经腹腔镜全子宫切除手术治疗的女性患者,ASA I~II级,年龄在30-65岁,体重40-70kg,一切患者均无慢性疼痛病史、精神病史和永远服用镇痛类药物病史。术前通例禁食8h禁饮4h,着手术室后盛开外周静脉,输注复方乳酸林格钠液10-15ml/kg/h,并通例监测无创血压(NIBP)、心率(HR)、心电图(ECG)、血氧饱和度(SpO2)及脑电双频指数(BIS)。将纳入钻研的患者随机分为2组,氢吗啡酮静脉复相符七氟醚吸入组(H组)和吗啡静脉复相符七氟醚吸入麻醉对照组(S组)。H组于手术切皮前15min缓慢静滴氢吗啡酮2mg,给药时间起码2-3min,S组于手术切皮前15min缓慢静滴10mg吗啡(规格1ml/10mg)。给药终结后两组均予以面罩吸氧5min,之后采用七氟醚吸入诱导麻醉。吸入浓度为8%七氟醚+5L/min氧气,当患者入睡BIS<65时给予顺式阿弯库铵0.15mg/kg,当患者肌肉懈弛,BIS幼于40时进走气管插管,接麻醉机死板通气,吸入氧浓度100%,潮气量6-8ml/kg,呼吸频率为10-12次/分,维持PetCO2 35-45mmHg,术中吸入3%-4%七氟醚维持麻醉,氧流量1.5-2L/min,维持七氟醚MAC 1.2-1.4之间,术中BIS维持在45-55。术后给予静脉镇痛(PCIA),药物为舒芬太尼100μg+0.9% 氯化钠注射液至100ml缓慢泵入,背景剂量2ml/h,患者自控镇痛2ml。至缝皮终结时关闭七氟醚蒸发罐,添大氧流量洗出七氟醚,吸尽口腔或气道排泄物,待患者咳嗽和吞咽逆射恢复,拔除气管导管送至PACU。

记录两组时间点为:入室基础值(T0)、诱导后插管前(T1)、插管后5min(T2)、气腹前(T3)、气腹后30min(T4)、气腹后1h(T5)、气腹后2h(T6)、拔管后(T7)。术中监测:(1)呼吸动力学参数:气道阻力(RAW)、呼吸末二氧化碳分压(PETCO2)、呼气末正压(PEEP)、气道峰压(Pmax)、平台压(Pplat)和平均压(Pmean)等,计算肺动态顺答性(Cdyn)(2)血液标本采集:于T0-T7各时间点别离取动脉血,用于检测血气分析、氧相符指数(OI)及呼吸指数(RI),进走APACHE II评分。检测PAB(prooxidant-antioxidant balance, PAB)程度,细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、Clara细胞(CC16)程度及HO-1活性。

终局表现,两组中CC-16的程度均随着手术时间的拉长而增补。此外,用吗啡预处理的患者比用氢吗啡酮预处理的患者CC-16程度提高的程度更大。

两组中随着手术时间的拉长,血液样本中ICAM-1程度安PAB逐渐提高。与吗啡相比,氢吗啡酮对热症和氧化逆答的按捺作用更清晰,如较矮的ICAM-1程度安较矮的PAB。

(T0:患者进着手术室时;T1:气腹之前;T2:气腹竖立后30分钟;T3:气腹竖立后1幼时;T4:气腹竖立后2幼时;T5:气管拔管后5分钟)

此外,在两组中测量了答激逆答酶HO-1的活性。与ICAM-1程度安PAB分歧,经氢吗啡酮预处理的患者比经吗啡预处理的患者HO-1活性挑高的程度更大。

(T0:患者进着手术室时;T1:气腹之前;T2:气腹竖立后30分钟;T3:气腹竖立后1幼时;T4:气腹竖立后2幼时;T5:气管拔管后5分钟)

试验得出结论:氢吗啡酮可挑高HO-1活性,改善了CO2气腹引首的热症逆答和氧化答激,减轻CO2气腹有关性肺毁伤。

 

总而言之,该钻研外明,氢吗啡酮预处理可挑高动物及人类患者气腹过程中的HO-1活性程度,HO-1隐微阻断气腹引首的氧化答激毁伤,添强抗氧化退守体系,减轻热症逆答。能够是经过保留线粒体动力学和改善线粒体功能以降矮肺构造病理转折的主要程度。此钻研数据为氢吗啡酮对CO2气腹诱导的肺毁伤的珍惜作用挑供了主要的新见解,并为新的治疗策略挑供了思路。

参考文献

[1]C. C. Liao, Y. C. Kau, P. C. Ting, S. C. Tsai, and C. J. Wang .The effects of volume-controlled and pressure-controlled ventilation on lung mechanics, oxidative stress, and recovery in gynecologic laparoscopic surgery. Journal of Minimally Invasive Gynecology, vol. 23, no. 3, pp. 410–417, 2016.

[2] M. Pross, H. U. Schulz, A. Flechsig et al., “Oxidative stress in lung tissue induced by CO(2) pneumoperitoneum in the rat,” Surgical Endoscopy, vol. 14, no. 12, pp. 1180–1184, 2000.

[3] C. Guler, M. Samli, Y. Aksoy et al., “Effects of carbon dioxide pneumoretroperitoneum on free radical formation in remote organs and use of verapamil as an antioxidant,” Journal of Endourology, vol. 18, no. 3, pp. 245–249, 2004

[4] H. F. Galley, “Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis,” British Journal of Anaesthesia, vol. 107, no. 1, pp. 57–64, 2011.

[5] P. H. Reddy, “Inhibitors of mitochondrial fission as a therapeutic strategy for diseases with oxidative stress and mitochondrial dysfunction,” Journal of Alzheimer's Disease, vol. 40, no. 2, pp. 245–256, 2014.

[6]M. P. Soares and F. H. Bach, “Heme oxygenase-1: from biology to therapeutic potential,” Trends in Molecular Medicine, vol. 15, no. 2, pp. 50–58, 2009.

[7]L. Felden, C. Walter, S. Harder et al., “Comparative clinical effects of hydromorphone and morphine: a meta-analysis,” British Journal of Anaesthesia, vol. 107, no. 3, pp. 319–328, 2011.

[8]H. He, J. Huh, H. Wang, Y. Kang, J. Lou, and Z. Xu, “Mitochondrial events responsible for morphine’s cardioprotection against ischemia/reperfusion injury,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 290, pp. 66–73, 2016.

  供稿:石伟 医学部

(宜昌人福药业市场部)

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